Mentre le API (interfacce di programmazione dell'applicazione) svolgono anche un ruolo nel software che interagisce con l'hardware, operano a un livello più elevato di astrazione. L'ISA definisce le istruzioni fondamentali che l'hardware comprende al livello più basso. Le API si siedono sopra, fornendo un modo più intuitivo e spesso indipendente dall'hardware per accedere alle funzionalità hardware. L'API potrebbe utilizzare l'ISA indirettamente tramite driver o altri componenti software di livello inferiore. Ma l'ISA è l'interfaccia diretta per l'hardware fisico.
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